宮內節育器研究的新進(jìn)展

作者：錢(qián)麗娟綜述 翟瞻粲審校 日期：2012-11-14

宮內節育器（IUD）是育齡婦女的主要避孕措施。作為一種生育調節的方法，雖在1909年首次描述IUD可促進(jìn)避孕，但臨床廣泛應用從1960年開(kāi)始至今已達40年。估計最近世界各地應用IUD已超過(guò)一億六百萬(wàn)^[1]。為此對IUD的進(jìn)展，特別對高負荷銅IUD的進(jìn)展作一綜述。

宮內節育器的發(fā)展

（一）第一代IUD的發(fā)展

1960年后發(fā)展了60多種惰性IUD，如1960年的盤(pán)香環(huán)（Margulies Spiral），1962年的Saf-T-Coil、Lippes Loop（LL）和1970年的Dalkon Shield等IUD。當時(shí)研制的IUD具有以下的改進(jìn)：①由關(guān)閉式轉為開(kāi)放式。②制作IUD的材料主要為聚乙烯。③加入少量硫酸鋇可以在X光下顯影。④栓尾絲便于隨訪(fǎng)和取出IUD。⑤將盤(pán)旋屈曲的枝拉直放入狹小的放置管內，宮口只需稍加擴張即能放人宮腔等的優(yōu)點(diǎn)。由于未曾考慮IUD的形態(tài)、大小與子宮內膜腔的相容性，而認為IUD的面積和妊娠率呈負相關(guān)。臨床結果顯示副反應大，令人難以接受。

（二）第二代IUD的特征

由惰性IUD進(jìn)展到釋放藥物（銅離子、孕激素）的IUD。釋放銅離子和孕激素IUD特征如下：

1.釋放銅離子Cu⁺⁺ IUD  TCu 200（GyneT）IUD是由智利的Zipper和美國的Tatum發(fā)明，首先證實(shí)Cu⁺⁺的抗生育效應，組之證實(shí)T形IUD臨床應用較第一代IUD副反應低，而研制成橫臂32mm，縱臂36mm，縱臂上繞以直徑0.2mm銅絲，銅表面積200 mm²的TCu 200 IUD（1972年上市）。與惰性IUD比有顯著(zhù)的抗生育效應，且副反應小。以后相繼發(fā)展了Cu 200-7（Gravigard）和MLCu 250（均1974年上市）與Nova TCu 200（Novagard 1979年上市），1980年TCu 220C，1982年TCu 380Ag，1984年上市的TCu 380A和釋放孕激素IUD [Progestasert和釋放左旋18甲基炔諾酮（LNG）的IUD]。這些節育器形態(tài)基本為T(mén)形，利用T形的縱臂作為釋放Cu⁺⁺或激素的載體。

為延長(cháng)使用年限，銅絲直徑從0.2增加到0.3~0.4mm，以銅套置換銅絲（如：TCu 220C），預期可使用15~20年^[2]，在銅絲內加銀蕊（如Nova T，TCu 380Ag）。由于銅表面積與抗生育效應呈正相關(guān)，發(fā)展了Tcu 220C、TCu 380Ag、TCu 380A和MLCu 375。為進(jìn)一步提高宮底部的抗生育效應，于TCu IUD的橫臂兩側各加一銅套（如TCu 220C、TCu380Ag、TCu 380A）。根據臨床多中心前瞻性大樣本資料顯示TCu 220C的抗生育效應顯著(zhù)地優(yōu)于初期研制的TCu、TCu200、NovaT和惰性IUD。TCu380Ag、TCu380A和ML-Cu375抗生育效果又優(yōu)于TCu 220C。由于TCu 380A年妊娠率<1%，且無(wú)口服避孕藥對心血管病的危險，1991年得到美國FDA認可。TCu 380A有效期可延長(cháng)到8年^[3]。

2.釋放孕激素IUD  WHO應用人工合成高效孕激素-LNG研制成釋放2ug/d~10ug/d LNG IUD。由于與早期釋放孕激素IUD，Progestasert（含天然孕激素黃體酮38mg，日釋放65ug，有效期一年。其作用機理不抑制排卵，主要通過(guò)宮頸粘液和子宮內膜的改變而起抗著(zhù)床作用。由于該器異位妊娠率較同期應用其它的IUD高5~10倍^[4]，而于1986年停用）的作用機理，臨床性能和異位妊娠率相似，經(jīng)臨床短期試用后停止應用。1978年世界人口委員Leuukainen^[5]發(fā)展了含46mg和60mg，日釋放20ug分別使用5年和7年的LNG 20IUD。經(jīng)臨床應用證實(shí)該器有高效和長(cháng)效的優(yōu)點(diǎn)，意外妊娠和異位妊娠Pearl率分別為0.1和0.02，減少月經(jīng)失血、減少經(jīng)期天數及痛經(jīng)。為預防PID，保護生育力（減少PID和子宮內膜異位癥）和作為激素替代療法（HRT）的孕激素部分^[6]。LNG 20與Tcu 380A IUD一樣高效^[7]，然LNG 20 IUD費用較TCu 380A高10倍、在顯著(zhù)地減少月經(jīng)失血的同時(shí)增加不規則出血和閉經(jīng)，這使有些婦女不愿意接受^[8]。

（三）第三代IUD發(fā)展的背景

90年代初對TCu 380Ag和LNG20 IUD評價(jià)為最有效的IUD，2種IUD 7年累積妊娠率分別1.4%和1.1%；累積脫落率TCu 380Ag為8.4%和LNG 20 IUD為11.7%。因閉經(jīng)而終止的累積率分別為1.1%和24.6%。因疼痛和月經(jīng)情況的終止率TCu 380Ag明顯高于LNG20IUD。7年的續用率分別為29.4%和24.9%^[7]?？梢?jiàn)2種IUD的脫落率，疼痛和出血/閉經(jīng)與續用率的相關(guān)性。

80年代早期芝加哥Hasson^[9]和德國Kurg^[10]發(fā)明了宮腔測量器和研究IUD與子宮內膜腔間相互關(guān)系，均得出結論：IUD的性能取決于IUD與子宮內膜腔間是否協(xié)調，因子宮內膜腔形成的幾何三角的面積隨宮腔的橫徑和縱徑尺寸的不同而不同^[11]。當IUD與子宮內膜腔不協(xié)調時(shí)，可導致IUD向下移位和脫落。當IUD位置不正時(shí)，縱軸偏向迫使IUD下降時(shí)可致宮頸或峽部發(fā)生繼發(fā)性穿孔（如CuT、Cu7）或橫臂一端扎入子宮角肌層神經(jīng)區，可導致嚴重下腹疼痛，直到IUD取出才緩解。由于刺激程度的不同，可發(fā)生點(diǎn)滴出血或出血。經(jīng)常出血和疼痛二者伴隨存在。

鑒于上述情況，1984年設計IUD的新趨向^[12]完全打破近年IUD設計的概念，采用固定系統，將GyneFixIUD通過(guò)線(xiàn)扣固定在宮底部，不保留IUD的塑料支架。從而克服了IUD與子宮內膜腔的面積問(wèn)題；因此避免了以前有支架IUD產(chǎn)生的IUD脫落，因出血/疼痛的取出和消除了年齡和產(chǎn)次的影響。固定系統亦可用于解決流產(chǎn)后和產(chǎn)后放置IUD脫落率高，續用率低的問(wèn)題^[13]。

1.GyneFix IUD的特點(diǎn)^[14.15]

（1）GyneFix IUD是由6個(gè)銅套組成，每個(gè)銅套長(cháng)5mm，直徑約2.2mm穿在外科用00絲聚丙非生物降解縫線(xiàn)上。為防止銅套滑脫，上下兩端的銅套叩壓在縫線(xiàn)上。銅套的總面積為330mm²，縫線(xiàn)的一端有一小結，用放置器將此小結置入子宮肌層深達1.0cm，此小結起著(zhù)固定作用。此器有4種類(lèi)型：①GyneFix，在后期或月經(jīng)周期后半期放置應除外妊娠。流產(chǎn)后和不哺乳（產(chǎn)后6周）應在產(chǎn)后轉經(jīng)后，哺乳婦女應在產(chǎn)后12周放置。②GyneFix PT1：此型有一稍大的線(xiàn)結，用于<10周自然流產(chǎn)或人工流產(chǎn)后立即放置。③GyneFix PT2：用于>10周妊娠，終止妊娠胎盤(pán)排出后立即放置。④GyneFixPP：是在足月妊娠陰道分娩或剖宮產(chǎn)胎盤(pán)娩出后立即放置（IPPI）。后2種GyneFix型，在IUD頂端線(xiàn)扣下方有一可生物降解的小頭，此小頭在子宮復歸的4~6周內，使IUD保留在子宮內，子宮復歸后此降解頭逐漸降解消失。

（2）GyneFix的放置系統  將GyneFix固定在宮底肌壁中的放置系統由兩個(gè)部分組成，外套管為3．8mm的半實(shí)心管，其外有一個(gè)可活動(dòng)的定位器。另一部分是推進(jìn)桿；它的前端插有不銹鋼針的塑料棒。不銹鋼針前端有一缺口，用以攜帶GymeFiX的固定小結；其后端有一個(gè)手柄和一段固定IUD尾端的中段。

（3）固定系統的安全性^{[16，17]}  對放置1d~4年的子宮全切標本；對聚丙烯固定部分肌組織反應進(jìn)行了研究顯示無(wú)或輕中度反應>1mm，在其附近肌層，未見(jiàn)有內膜異位，提示埋植系統的安全性。

（4）GyneFix的作用時(shí)間  根據已使用6年20g GyneFix IUD，銅套溶蝕度的測定結果顯示每年最小溶蝕率為2.4mg，由于每一根銅套約重70mg，因此證明GyneFix是一種長(cháng)效的IUD。

2．GyneFix的臨床效果

（1）在經(jīng)后/月經(jīng)周期放置GyneFix IUD：①抗生育的效果：GyneFix是一種非常有效的避孕器，臨床一些長(cháng)期的研究結果均一致顯示GyneFix妊娠率低于最有效的現用高負荷Cu380A^[18，19]，3年時(shí)每百GyneFix應用者累積粗妊娠率與每百TCu 380 A，ML-Cu 375和TCu 220（4年）應用者的率比較分別為0.5%、1.5%、1.9%和4.6%。一項長(cháng)期（5年截止日期到1998年2月28日）隨機臨床（TCu 380A和GyneFix各2000例）比較，研究顯示除第一年由于GyneFix放置器的缺點(diǎn)，致放置失敗率高，意外妊娠1.2%高于TCu380 A的0.6%外，以后從第2年到第5年，每年妊娠率均低于TCu 380A，且在第5年時(shí)二者妊娠率，GyneFix顯著(zhù)地低于TCu380A（P<0.001）^[20.21] GyneFix妊娠率低是由于此器在宮腔的宮底部釋放大量銅離子。涉及>1000例婦女的其它研究顯示應用GyneFix的年輕經(jīng)產(chǎn)婦，未產(chǎn)/未孕婦不比其它年齡婦女更易妊娠，年妊娠率接近零^[18]。②脫落率一旦將GyneFix IUD可靠地固定在宮底部，平均取出的牽拉力為6.0牛頓^[15]。顯著(zhù)地高于取出標準T形；IUD所需的力（1.0-1.7牛頓）。術(shù)畢牽拉尾絲有一定阻力者，經(jīng)超聲顯像檢查GyneFix第一銅套上緣位子宮底部，一般不易脫落。證實(shí)錨扣概念的有效^[14]。經(jīng)大范圍多中心開(kāi)放或長(cháng)期隨訪(fǎng)比較研究，使用改進(jìn)的放置器，包括未產(chǎn)婦脫落率為0.1%~2.2%^[14]與使用近年開(kāi)展的IUD第一年脫落率約5%^[21]和GyneFix、TCu 380A、MLCu375和TCu 220C（4年）3年累積脫落毛率分別為0.6%、1.8%、3.8%和6.7%均明顯地高于GyneFix IUD ^[18]。放置GyneFix可減少由于IUD部分脫落和全脫所致全世界每年約一百萬(wàn)的計劃外妊娠^[22]。③因疼痛/出血取出率：出血或疼痛是停用IUD的一個(gè)重要因素。由于疼痛/出血在第1年末停用TCu 380A為11.1%，至第4年未為25.3%^[23]，而GyneFix在5年末時(shí)為3.0（1.3~7.7）^[24]。這種差別主要由于GyneFix的設計特征，不存在IUD與子宮內膜腔間的不協(xié)調，且年輕婦女較少月經(jīng)異常，因而由于疼痛/出血取出率低^[25]。無(wú)支架IUD亦仍有發(fā)生異常少量出血，但不伴隨疼痛，可能由于銅離子釋放較多，使IUD附近的周?chē)毠軘U張，纖維蛋白溶酶原的激活增強所致。在治療上可應用非甾體激素抗炎藥物（NSAID）或抗纖溶藥物治療^[15]。④并發(fā)癥在>5000例婦女中觀(guān)察了12000婦女年GyneFix的并發(fā)癥，盆腔炎（PID）、異位妊娠和子宮穿孔。性傳播感染（STI）： WHO長(cháng)期研究資料顯示繼IUD放置后3周，IUD應用者PID的危險較高，但長(cháng)期應用并不增加危險。放置IUD感染危險的增加，是由于在放置期，陰道/宮頸細菌帶入宮腔內所致。因此應詳細詢(xún)問(wèn)性生活史，有無(wú)感染的癥狀，如有條件最好在術(shù)前篩查衣原體和淋球菌^[26]。放器時(shí)采用無(wú)菌技術(shù)，術(shù)后1個(gè)月隨訪(fǎng)，以便能做出早期發(fā)現，診斷和治療。對多配偶有STI高危，易發(fā)生PID的婦女不應放置IUD，以防止IUD應用者的感染并發(fā)癥。異位妊娠（EC）：GyneFix與高負荷銅TCu 380A、MLCu 375一樣釋放大量銅離子，具有防止EC的作用。至今在任何臨床GyneFix研究中沒(méi)有過(guò)EC的報道^[15]，因此有過(guò)EC的患者可以應用GyneFix，因它可減少EC危險10倍以上。穿孔：在大樣本研究中應用傳統的IUD，子宮穿孔率為1.3‰^[27]。在大樣本國際多中心GyneFix臨床試驗，未曾報道在放置時(shí)，遠期或IUD移位發(fā)生組發(fā)性穿孔。少數與放置有關(guān)的穿孔是由于沒(méi)有放器經(jīng)驗。強調按說(shuō)明仔細放置，使穿孔減至最少^[15]。

（2）流產(chǎn)后即刻放置GyneFixPT1型IUD 1995年開(kāi)始國際臨床研究，<10周妊娠流產(chǎn)后即刻放置GyneFix PT1型IUD 125例。經(jīng)過(guò)1年隨訪(fǎng)，使用了13000個(gè)婦女月顯示無(wú)妊娠、無(wú)脫落、在流產(chǎn)后子宮內保留的性能好。1998年匈牙利、英國等國進(jìn)行了同樣的研究^[28.29]。亦報道了相似的結果，易于放置和安全且可防止反復流產(chǎn)^[30]。

（3）產(chǎn)后立即放置GyneFix PP型IUD^[31]  產(chǎn)后（胎盤(pán)娩出后）立即放置（IPPI）GyneFix型IUD，放置方法簡(jiǎn)單，可由護理人員承擔，且不影響哺乳、不增加盆腔感染及子宮穿孔率。IPPI脫落率一般在10%以上，產(chǎn)后6個(gè)月后達30%。對IPPIGyne-Fix進(jìn)行了改進(jìn)性探討。在3所大學(xué)中心，由5名研究人員給73例陰道分娩健康產(chǎn)婦放置此器。結果顯示GyneFixPP在宮內保留情況良好。12和18個(gè)月累積脫落率為3.1%，帶器妊娠率為1.5，因疼痛/出血取出率為7.4%。作者認為以GyneFix產(chǎn)后放置作為基本原則是正確的。因可生物降解的聚已內酰胺制定固定器降解速度慢，放置后6個(gè)月以?xún)热〕鲇欣щy。有待改進(jìn)和提高IPPI的放置技術(shù)，臨床效果和可接受性。

 （4）GyneFix用作緊急避孕。GyneFix與高負荷TCu 380A和MLCu 375 IUD一樣可用于緊急避孕，可防止5a（120h）內無(wú)保護性生活的非意愿妊娠，其避孕效果可達 99.9%^[32]，如轉經(jīng)后不取出，尚可繼續避孕。對無(wú)保護性生活已>3d（>72h）不宜服米非司酮LNG^{[33，34]}或Yuzpe方案^[35.36]者，可放置GyneFix，因此器無(wú)支架適用于未產(chǎn)/未孕婦女的緊急避孕。

 

結  論

GyneFix是一種高效、長(cháng)效、安全、可逆、高度可接受性的IUD。它的研制是IUD的新進(jìn)展，是進(jìn)一步控制生育的主要方法。不但可靠地增加了抗生育效果，進(jìn)一步降低非意愿妊娠的流產(chǎn)率，而且亦降低脫落率和因疼痛／出血取出率，提高了IUD的續用率，減少全世界每年約一百萬(wàn)婦女的計劃外妊娠。由于其效果高于口服避孕藥，可取代避孕針、埋植劑和絕育術(shù)^[37]。這些進(jìn)展不僅提高生殖健康和環(huán)境健康，而且亦有利于促進(jìn)人口和經(jīng)濟的發(fā)展。

 

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自《國外醫學(xué)計劃生育分冊》2000年11月第19卷第4期

作者單位：

天津醫科大學(xué)附屬第二醫院（錢(qián)麗娟，翟瞻粲）300211